Erasmus wordt in Rotterdam geboren als onwettige zoon van een priester genaamd Gerard en een zekere Margaretha. Hij gaat naar school in Gouda en later in Deventer bij de broeders van het Gemene Leven. Na de dood van zijn ouders (hij was toen dertien) gaat hij tegen zijn zin naar de broeders in Den Bosch, en op ongeveer twintigjarige leeftijd doet hij zijn intrede in het klooster Steyn bij Gouda, waar hij de kloostergelofte aflegt en begint met de studie van de Latijnse klassieken. In 1492 wordt hij in Utrecht tot priester gewijd. Niet veel later zegt hij het kloosterleven vaarwel om als secretaris de bisschop van Kamerrijk te vergezellen op diens reizen.
Erasmus krijgt vrijstelling van deze functie om in Parijs theologie te gaan studeren. In 1499 maakt hij tijdens een reis door Engeland kennis met de humanisten Thomas More en John Colet. Erasmus ontwikkelt in deze periode zijn bijbels-humanistische theologie: een rationele moralistische opvatting van het christendom, waarin hij Christus niet als verzoener beschouwt maar als hemelse leermeester. In 1500 publiceert Erasmus Adagia, (Spreekwoorden) waarin hij allerlei antieke Latijnse en Griekse zegswijzen bijeenbrengt en toelicht. In 1506 krijgt Erasmus de kans naar Italië te reizen als begeleider van de zoons van de lijfarts van Hendrik VIII. Deze reis is de vervulling van een grote wens van Erasmus: Italië te leren kennen. Hij blijft er drie jaar. In 1509, in Engeland, publiceert Erasmus zijn Lof der Zotheid, een satire op maatschappelijke en kerkelijke misstanden en domheden. Van 1511 tot 1514 is hij docent Grieks aan de Universiteit van Cambridge. In 1516 maakt hij een uitgave van de kerkvader Hieronymus en een editie van het Nieuwe Testament met een gezuiverde Griekse tekst en een nieuwe Latijnse vertaling.
Paus Leo X ontslaat hem van zijn kloostergelofte, waarna Erasmus van 1517-1521 in Leuven woont. In 1518 publiceert hij zijn Colloquia, (Gesprekken). Wegens verdenking van ketterse ideeën moet hij in 1521 naar Bazel uitwijken.
In 1524 laat Erasmus zich uit tegen Luther, in de publicatie Over de vrije wil. Hij neemt het hierin op voor de vrije wil als voorwaarde voor de zedelijke en religieuze opvoeding, terwijl Luther in zijn weerwoord Over de geknechte wil juist de absolute afhankelijkheid van Gods genade voorstaat. Erasmus beschouwt de Reformatie als een revolutionaire beweging waar hij zich verre van wil houden en bepleit de ‘humanitas christiana’, een eenvoudige bijbelse vroomheid en hoge moraal.
Erasmus sterft op 12 juni 1536.